ტაივერბი^TM (TYVERB^TM) LAPATINIB DITOSYLATE MONOHYDRATE GLAXOSMITHKLINE, დიდი ბრიტანეთი ათქ კლასიფიკაციის კოდი L01XE07

შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა ტაბლეტები: შეფუთვაში 70 ც 1 ტაბ. ლაპატინიბის დიტოზილატის მონოჰიდრატი - 405 მგ რაც შეესაბამება თავისუფალი ლაპატინიბის - 250 მგ-ს დამხმარე ნივთიერებები: მიკროკრისტალური ცელულოზა, პოვიდონ K30, ნატრიუმის კარბოქსიმეთილსახამებელი (A ტიპი), მაგნიუმის სტეარატი. გარსი: ყვითელი საღებავი Opadry (ჰიპრომელოზა, ტიტანის დიოქსიდი, რკინის წითელი ოქსიდი (E172), რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172), მაკროგოლი 400, პოლისორბატი 80).

კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება. თიროზინკინაზის შექცევადი ინჰიბიტორი.

ფარმაკოლოგიური თვისებები: მოქმედების მექანიზმი ლაპატინიბი 4-ანილინოქინაზოლინ კინაზის ახალი ინჰიბიტორია მოქმედების უნიკალური მექანიზმით. იგი წარმოადგენს ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების (epidermal growth factor receptor - EGFR (ErbB1) და human epidermal growth factor receptor - HER2+/neu (ErbB2) (Kiapp მაჩვენებელი 3nM და 13nM შესაბამისად) ინტრაცელულარული თიროზინკინაზის დომენების ძლიერ, შექცევად და სელექციურ ინჰიბიტორს, რომელიც რეცეპტორებიდან ნელი დისოციაციით ხასიათდება (ნახევრად-დისოციაციის პერიოდი ≥300 წთ.). დისოციაციის ეს მაჩვენებელი უფრო ხანგრძლივია, ვიდრე სხვა ცნობილი 4-ანილინოქინაზოლინ კინაზის ინჰიბიტორების შემთხვევაში. ლაპატინიბი აინჰიბირებს ErbB-გამოწვეულ სიმსივნური უჯრედების ზრდას in vitro და სხვადასხვა ცხოველთა მოდელში. საკუთარი აქტივობის გარდა, გამომჟღავნდა ლაპატინიბის და 5-FU-ის (კაპაცეტაბინის აქტიური მეტაბოლიტი) ადიტიური აქტივობა მათი კომბინაციაში გამოყენებისას in vitro კვლევაში სიმსივნის 4 უჯრედულ ხაზში. აღნიშნული in vitro კვლევის მონაცემების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. ლაპატინიბის მაინჰიბირებელი ეფექტის ზრდა შეფასდა ტრასტუზუმაბით დამუშავებულ უჯრედულ ხაზებში. ლაპატინიბმა შეინარჩუნა მნიშვნელოვანი აქტივობა ძუძუს კიბოს უჯრედული ხაზების წინააღმდეგ, მათი ტრასტუზუმაბის შემცველ ნიადაგზე ხანგრძლივვადიანი ზრდის შემდეგაც. აღნიშნული კვლევის შედეგებიდან გამომდინარე სავარაუდოა ჯვარედინი რეზისტენტობის არ არსებობა HER2+/neu (ErbB2+)-ზე მოქმედ ამ ორ აგენტს შორის.

ფარმაკოკინეტიკა აბსორბცია: ლაპატინიბის პერორალური მიღების შემდეგ აბსორბცია არასრული და ვარიაბელურია (AUC ვარიაბელობის კოეფიციენტი 50-დან 100%-მდე მერყეობს). სისხლის პლაზმაში კონცენტრაცია განისაზღვრება საშუალოდ 0.25 საათის შემდეგ (დიაპაზონი 0-1.5 სთ). პლაზმაში ლაპატინიბის პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიღებიდან დაახლოებით 4 საათის შემდეგ მიიღწევა. დღიური დოზის - 1250 მგ-ის მიღებისას საშუალო გეომეტრიული მაჩვენებლებია (95% სანდოობის ინტერვალი): Cmax - 2.43 (1.57-3,77) µg/mL da AUC - 36.2 (23.4-56) μg*hr/mL. ლაპატინიბის ბიოშეღწევადობა იზრდება საკვებთან ერთად მიღებისას. ლაპატინიბის AUC მაჩვენებელი დაახლოებით 3-4-ჯერ მატულობს (Cmax ≈2.5-3-ჯერ მეტია) დაბალ- (5% ცხიმი [500 კალორია]) და მაღალცხიმიან (50% ცხიმი [1.000 კალორია]) საკვებთან ერთად მიღებისას. განაწილება: ლაპატინიბს გააჩნია ბმის მაღალი ხარისხი (99%-ზე მეტი) სისხლის პლაზმის ალბუმინთან და ალფა-1 მჟავა გლიკოპროტეინთან. მეტაბოლიზმი: ლაპატინიბი მეტაბოლიზმს განიცდის ძირითადად CYP3A4-ს და CYP3A5-ის საშუალებით, ასევე, ნაწილობრივ CYP2C19 და CYP2C8-ის მონაწილეობითაც, სხვადასხვა დაჟანგული მეტაბოლიტების წარმოქმნით. ლაპატინიბი ინ ვიტრო კლინიკურად მნიშვნელოვან კონცენტრაციებში ახდენს CYP3A4 (Ki 0.6-2.3µ µg/mL) და CYP3C8-is (0.3 µg/mL) ინჰიბირებას. ლაპატინიბი უმნიშვნელოდ აინჰიბირებს ადამიანის ღვიძლის შემდეგ მიკროსომულ ფერმენტებს: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 და CYP2D6 ან UGT ფერმენტები (in vitro IC50 ≥6,9 µg/mL).. ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ კეტოკონაზოლს, CYP3A4 ინჰიბიტორს, 200 მგ-ს 2-ჯერ დღეში 7 დღის განმავლობაში, ლაპატინიბის ბიოშეღწევადობა და ნახევარგამოყოფის პერიოდი შესაბამისად 3.6-ჯერ და 1.7-ჯერ გაიზარდა. ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებიც იღებდნენ კარბამაზეპინს, CYP3A4 ინდუქტორს, 100 მგ-ს 2-ჯერ დღეში 3 დღის განმავლობაში და 200 მგ-ს 2-ჯერ დღეში 17 დღის განმავლობაში, ლაპატინიბის ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 72%-ით შემცირდა. გამოყოფა : ლაპატინიბის ნახევარგამოყოფის პერიოდი, ერთჯერადი მიღებისას, დოზის ზრდის შესაბამისად იზრდება. ლაპატინიბის ყოველდღიური დოზირებით წონასწორობის მდგომარეობა 6-7 დღეში მიიღწევა და შესაბამისად, ამ დროს, ნახევარგამოყოფის პერიოდი 24 საათს შეადგენს. ლაპატინიბი უმთავრესად გამოიყოფა CYP3A4/5-ის მეტაბოლიზმით. ლაპატინიბისა და მისი მეტაბოლიტების გამოყოფა ძირითადად ფეკალური გზით ხდება - საშუალოდ 27% (3-67%), დოზის 2%-ზე ნაკლები (უცვლელი და მეტაბოლიტების სახით) კი შარდთან ერთად გამოიყოფა.

პაციენტების განსაკუთრებული პოპულაციები თირკმლის უკმარისობა: თირკმლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ ან ჰემოდიალიზზე მყოფ პაციენტებში ლაპატინიბის ფარმაკოკინეტიკური კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ თირკმლის ფუნქციის დაზიანებამ უარყოფითად იმოქმედოს ლაპატინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე, რადგან მიღებული დოზის მხოლოდ 2%-ზე ნაკლები (უცვლელი და მეტაბოლიტების სახით) გამოიყოფა თირკმელებით. ღვიძლის უკმარისობა: ლაპატინიბის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილ იქნა ღვიძლის ზომიერი (n=8; Child-Pugh კლასიფიკაციით 7-9 ქულა) და მძიმე (n=4; Child-Pugh კლასიფიკაციით 9 ქულაზე მეტი) უკმარისობის მქონე და ჯანმრთელ ინდივიდებში (n=8). ლაპატინიბის ბიოშეღწევადობა (AUC), ღვიძლის ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე ინდივიდებში, ერთჯერადად 100 მგ დოზის მიღებისას, შესაბამისად, დაახლოებით 56% და 85%-ით იზრდება. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ლაპატინიბის მიღება სიფრთხილით უნდა მოხდეს.

ჩვენებები ტაივერბი, კაპეციტაბინთან კომბინაციაში, ნაჩვენებია პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ ძუძუს გავრცელებული და/ან მეტასტაზური კიბო HER2+/neu (ErbB2+) რეცეპტორების ჰიპერექსპრესიით და ადრე ჩატარებული ჰქონდათ ტრასტუზუმაბის შემცველი თერაპია.

დოზირების რეჟიმი ლაპატინიბის რეკომენდებული დღიური დოზაა 1250 მგ (5 ტაბლეტი), ერთჯერადად, ყოველდღე. ლაპატინიბის მიღება საჭიროა საკვების მიღებამდე ერთი საათით ადრე ან 1 საათის შემდეგ. ლაპატინიბის გამოტოვებული დოზების მიღება არ ხდება, არ არის რეკომენდებული მიღებებს შორის ინტერვალის შემცირება. მკურნალობა უნდა განახლდეს შემდგომი დღიური დოზის მიღებით. კაპეციტაბინის რეკომენდებული დოზაა 2000 მგ/მ2/დღეში, მიიღება 2-ჯერ დღეში, 12 საათში ერთხელ, 21-დღიანი ციკლის 1-14 დღეებში. კაპეციტაბინის მიღება რეკომენდებულია ჭამის დროს ან ჭამიდან 30 წუთის შემდეგ. [u]ბავშვებში ლაპატინიბის გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა შესწავლილი არ არის.[/u] ასაკთან მიმართებაში (ხანდაზმული პაციენტები) ლაპატინიბის ეფექტურობის, ამტანობის და უსაფრთხოების განსხვავებები არ დაფიქსირებულა. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის რეჟიმის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში ლაპატინიბის მიღება სიფრთხილით უნდა მოხდეს. ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (Child-Pugh Class C) რეკომენდებულია ტაივერბის დოზის შემცირება - 750 მგ/დღეში.

ლაპატინიბის მიღების შეჩერება ან დოზის შემცირება კარდიალური მოვლენები: ტაივერბის გაგრძელება არ შეიძლება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (Left Ventricular Ejection Fraction - LVEF) მე-3 ხარისხის ან უფრო მეტად დაქვეითება (NCI CTCAE - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - მიხედვით) ან LVEF-ის დადგენილი ნორმის ქვედა ზღვარზე მეტად დაქვეითება. ლაპატინიბით მკურნალობა შეიძლება განახლდეს LVEF-ის მაჩვენებლის ნორმის ფარგლებში დაბრუნების შემთხვევაში და თუ პაციენტი ასიმპტომურია, მაგრამ არა უადრეს 2 კვირისა, დოზით - 1000 მგ/დღეში. ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება/პნევმონიტი: ლაპატინიბით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების/პნევმონიტის მე-3 ხარისხის ან უფრო მძიმე სიმპტომების გაჩენის შემთხვევაში.

ტოქსიკურობის სხვა შემთხვევები: ლაპატინიბით მკურნალობის შეწყვეტის ან დოზის კორექციის გადაწყვეტილება შესაძლებელია მიღებულ იქნას, როდესაც პაციენტს უვითარდება მე-2 ხარისხის ან უფრო მძიმე ტოქსიკურობა NCI CTCAE მიხედვით. მკურნალობა შეიძლება განახლდეს 1250 მგ/დღეში დოზით ტოქსიკურობის დონის პირველ ხარისხამდე ან უფრო მსუბუქ ფორმამდე შემცირებისას. ტოქსიკური ეფექტების განმეორებით განვითარების შემთხვევაში, ლაპატინიბის დოზა უნდა შემცირდეს 1000 მგ/დღეში-მდე.

გვერდითი მოვლენები: ლაპატინიბის უსაფრთხოება ფასდებოდა როგორც მონოთერაპიის, ასევე სხვა ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან კომბინირებული სახით გამოყენებისას 3.000-ზე მეტ პაციენტში, მათ შორის 164 პაციენტში, რომლებშიც ლაპატინიბს იყენებდნენ კაპეციტაბინთან ერთად. გვერდითი მოვლენების განვითარების სიხშირე შემდეგნაირად კლასიფიცირდებოდა: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100, <1/10), არახშირი (≥1/1000, <1/100), იშვიათი (≥1/10000, <1/1000) და ძალიან იშვიათი (<1/10000).

ლაპატინიბთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები: ძალიან ხშირი- ანორექსია. კარდიალური დარღვევები: ხშირი- LVEF-ის დაქვეითება. LVEF-ის დაქვეითება პაციენტების დაახლოებით 1%-ში აღინიშნა და შემთხვევათა 90%-ზე მეტში ასიმპტომური იყო. LVEF-ის დაქვეითება გაქრა ან მდგომარეობა გაუმჯობესდა მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ 60%-ზე მეტ შემთხვევაში. LVEF-ის სიმპტომური დაქვეითება აღინიშნა პაციენტების მხოლოდ დაახლოებით 0.1%-ში, რომლებიც ლაპატინიბს იღებდნენ მონოთერაპიის სახით. სიმპტომები მოიცავდა დისპნოეს, გულის უკმარისობასა და გახშირებულ გულისცემას. ყველა მოვლენა სწრაფად გაქრა ლაპატინიბით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. რესპირაციული, გულმკერდისა და შუასაყრის დარღვევები: არახშირი- ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება / პნევმონიტი; ჰეპატობილიარული დარღვევები: არახშირი- ჰიპერბილირუბინემია. გასტროინტესტინური დარღვევები[/i]: ძალიან ხშირი- დიარეა, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს დეჰიდრატაცია, გულისრევა, პირღებინება. დიარეა (უხშირესად I და II ხარისხის) ძირითადად მსუბუქი ხარისხის იყო და ლაპატინიბით მკურნალობის შეწყვეტის აუცილებლობა არ შექმნილა. დიარეა კარგად ემორჩილება პროაქტიურ მართვას. კ[i]ანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები: ძალიან ხშირი- გამონაყარი (აკნეს ფორმის დერმატიტის ჩათვლით). გამონაყარი ძირითადად მსუბუქი ხარისხის იყო და ლაპატინიბით მკურნალობის შეწყვეტის აუცილებლობა არ შექმნილა. გამონაყარი უმრავლეს შემთხვევაში გარდამავალი იყო; ხშირი- ფრჩხილის დაზიანებები, პარონიხიის ჩათვლით. ზოგადი დარღვევები[/i]: ძალიან ხშირი- დაღლილობა. ლაპატინიბის კაპეციტაბინთან კომბინაციაში მიღებისას გამოვლენილი გვერდითი მოვლენების სიხშირე 5%-ით აღემატებოდა მხოლოდ კაპაცეტაბინით მკურნალობისას გამოვლენილი გვერდითი მოვლენების რაოდენობას.

აღნიშნული მონაცემები გამომდინარეობს 164 პაციენტში ჩატარებული კომბინირებული მკურნალობის შედეგებიდან: გასტროინტესტინური დარღვევები: ძალიან ხშირი- დისპეფსია; კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები: ძალიან ხშირი- კანის სიმშრალე; ქვემოთ მოყვანილი გვერდითი მოვლენები თანაბარი სიხშირით იყო გამოხატული როგორც ლაპატინიბის კაპეციტაბინთან კომბინაციაში მიღებისას, ასევე კაპაცეტაბინით მონოთერაპიისას: გასტროინტესტინური დარღვევები: ძალიან ხშირი- სტომატიტი, ყაბზობა, აბდომინური ტკივილი; კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები: ძალიან ხშირი- პალმარ-პლანტარული ერითროდიზესთეზია; პირის ღრუში გამოვლენილი დარღვევები: [/i]ძალიან ხშირი- ლორწოვანის ანთება; ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები: ძალიან ხშირი- ტკივილი კიდურებში, ზურგში; ნერვული სისტემის დარღვევები: ხშირი- თავის ტკივილი; ნევროლოგიური/ფსიქიატრიული დარღვევები: ძალიან ხშირი- უძილობა.

უკუჩვენებები ტაივერბი უკუნაჩვენებია მისი ნებისმიერი ინგრედიენტის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის მქონე პაციენტებში. ლაპატინიბის კაპეციტაბინთან კომბინაციაში გამოყენებისას გათვალისწინებულ უნდა იქნას კაპეციტაბინის უსაფრთხოების მონაცემები და უკუჩვენებები.

ორსულობა და ლაქტაცია ფერტილობა: არ არსებობს შესაბამისი ინფორმაცია. ორსულობა: არ არსებობს ლაპატინიბის ორსულებში გამოყენების ადექვატური და კონტროლირებადი კვლევები. ლაპატინიბის ზემოქმედება ორსულობაზე უცნობია. ორსულობისას ლაპატინიბი გამოყენებულ უნდა იქნას მხოლოდ მაშინ, თუ მოსალოდნელი სარგებელი აჭარბებს ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკს. რეპროდუქციული ასაკის ქალებში ლაპატინიბით მკურნალობისას, ორსულობის თავიდან ასაცილებლად, რეკომენდებულია შესაბამისი კონტრაცეპტივების გამოყენება. ლაპატინიბს არ გამოუვლენია ტერატოგენური თვისებები მაკე ვირთხებსა და კურდღლებში შესწავლისას, მაგრამ გამოიწვია მცირე ანომალიები დედისთვის ტოქსიკური დოზების გამოყენებისას. ლაქტაცია: ლაპატინიბის რძეში გამოყოფის მონაცემები არ არსებობს. რამდენადაც მრავალი წამალი გამოიყოფა ადამიანის რძეში, ჩვილებში გვერდითი მოვლენების განვითარების პოტენციური რისკის გამო, მეძუძურ ქალებში ლაპატინიბის გამოყენებისას ძუძუთი კვების შეწყვეტაა რეკომენდებული.

განსაკუთრებული მითითებები: ლაპატინიბით მკურნალობა უნდა ჩაატაროს ექიმმა, რომელსაც კიბოს საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენების გამოცდილება აქვს. ლაპატინიბი მიიღება კაპეციტაბინთან კომბინაციაში. ლაპატინიბი დაკავშირებულია მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) დაქვეითებასთან. ლაპატინიბით მკურნალობის დაწყებამდე LVEF უნდა შეფასდეს ყველა პაციენტში, იმაში დასარწმუნებლად, რომ LVEF-ის საწყისი დონე ნორმის ფარგლებშია. მკურნალობისას საჭიროა LVEF-ის მონიტორინგის გაგრძელება. ლაპატინიბი დაკავშირებულია ფილტვის ინტერსტიციულ დაავადებასთან და პნევმონიტთან. ჰეპატოტოქსიკურობა (ნორმის ზედა ზღვართან შედარებით ALT ან AST 3-ჯერ და საერთო ბილირუბინი კი 1.5-ჯერ მატულობს) აღინიშნა კლინიკურ კვლევებსა (პაციენტების 1%-ზე ნაკლები) და პოსტმარკეტინგული გამოცდილებით. ჰეპატოტოქსიკურობა შეიძლება მძიმე იყოს, აღწერილია ლეტალური შემთხვევებიც, თუმცა ლეტალობასთან ლაპატინიბის კავშირი გაურკვეველია. ჰეპატოტოქსიკურობა შეიძლება გამოვლინდეს მკურნალობის დაწყებიდან რამდენიმე დღის ან თვის შემდეგ. ღვიძლის ფუნქციური ტესტები (ტრანსამინაზები, ბილირუბინი და ტუტე ფოსფატაზა) უნდა განისაზღვროს მკურნალობის დაწყებამდე, ყოველ 4-6 კვირაში ერთხელ მკურნალობის მიმდინარეობისას და კლინიკური ჩვენების მიხედვით. თუ ღვიძლის ფუნქციის ცვლილებები მძიმეა, ლაპატინიბით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და აღარ უნდა განმეორდეს. ლაპატინიბის გამოყენებისას ანამნეზში ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია დოზის შემცირება. მკურნალობის დროს განვითარებული მწვავე ჰეპატოტოქსიკურობის შემთხვევაში, ლაპატინიბით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და აღარ უნდა განმეორდეს. ლაპატინიბით მკურნალობისას ზოგჯერ ადგილი აქვს დიარეის განვითარებას. მნიშვნელოვანია დიარეის პროაქტიური მართვა ანტი-დიარეული აგენტებით (სიმპტომების პირველად გამოვლენისთანავე). დიარეის მწვავე, მძიმე შემთხვევებისას შეიძლება საჭირო გახდეს ელექტროლიტებისა და სითხეების ორალური ან ინტრავენური მიღება, ასევე ლაპატინიბით თერაპიის შეჩერება ან შეწყვეტა. ლაპატინიბის CYP3A4-ის ინჰიბიტორებთან ან ინდუქტორებთან ერთად მიღება უნდა დაიწყოს სიფრთხილით ლაპატინიბის გაზრდილი ან შემცირებული ბიოშეღწევადობის რისკის გამო.

ჭარბი დოზირება: ლაპატინიბის მაქსიმალური დღიური პერორალური დოზა, რომელიც გამოიყენებოდა კლინიკურ კვლევებში, იყო 1800 მგ. ლაპატინიბის მიღება ხდება ერთჯერადად. უფრო ხშირი მიღება შეიძლება აისახოს შრატში უფრო მაღალი კონცენტრაციების მიღწევით, ვიდრე ეს იყო კლინიკურ კვლევებში. აქედან გამომდინარე, ლაპატინიბის გამოტოვებული დოზების მიღება არ ხდება, არ არის რეკომენდებული მიღებებს შორის ინტერვალის შემცირება. მკურნალობა უნდა განახლდეს შემდგომი დღიური დოზის მიღებით. ნიშნები და სიმპტომები: არსებობს მონაცემები ერთ პაციენტზე, რომელმაც მიიღო ლაპატინიბის ჭარბი დოზა - 3000 მგ 10 დღის განმავლობაში და მეათე დღეს აღენიშნებოდა მე-3 ხარისხის დიარეა და პირღებინება. სიმპტომები გაქრა ინტრავენური ჰიდრატაციის და ლაპატინიბითა და ლეტროზოლით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. მკურნალობა: EGFR (ErbB1) და/ან HER2+/ნეუ (ErbB2+) თიროზინის ფოსფორილირების ინჰიბირების სპეციფიკური ანტიდოტი არ არსებობს. ლაპატინიბი თირკმელებით უმნიშვნელო რაოდენობით გამოიყოფა, ასევე მაღალია მისი პლაზმის ცილებთან შეკავშირების უნარი. აქედან გამომდინარე, ჰემოდიალიზის ეფექტურობა ლაპატინიბის ელიმინაციის გასაძლიერებლად არ არის სავარაუდო.

სხვა წამლებთან ურთიერთქმედება: ლაპატინიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება CYP3A-ის საშუალებით. შესაბამისად, ამ ენზიმების ინჰიბიტორებმა ან ინდუქტორებმა შეიძლება შეცვალონ ლაპატინიბის ფარმაკოკინეტიკა. ლაპატინიბის მიღება CYP3A4-ის ცნობილ ინჰიბიტორებთან ერთად (მაგ. კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი ან გრეიფრუტის წვენი) სიფრთხილით უნდა დაიწყოს და საჭიროა კლინიკურ პასუხსა და გვერდით მოვლენებზე გულდასმით დაკვირვება. თუ პაციენტმა აუცილებლად უნდა მიიღოს CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორი, ფარმაკოკინეტიკურ კველვებზე დაყრდნობით, ლაპატინიბის დოზის შემცირებით 500 მგ/დღეში, მოსალოდნელია ლაპატინიბის AUC მაჩვენებლის ინჰიბიტორების გამოყენების გარეშე აღწერილი დონის მიღწევა. თუმცა იმ პაციენტებში, რომლებიც CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორებს იღებენ, არ არსებობს დოზის ამგვარი მოწესრიგების კლინიკური მონაცემები. ძლიერი ინჰიბიტორის მიღების შეწყვეტიდან დაახლოებით 1 კვირის შემდეგ ხდება ლაპატინიბის დოზის კორექცია სტანდარტულ დოზამდე. ლაპატინიბის მიღება CYP3A4-ის ცნობილ ინდუქტორებთან ერთად (მაგ. რიფამპინი, კარბამაზეპინი ან ფენიტოინი) უნდა მოხდეს სიფრთხილით და საჭიროა კლინიკურ პასუხსა და გვერდით მოვლენებზე გულდასმით დაკვირვება. თუ პაციენტმა აუცილებლად უნდა მიიღოს CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორი, ფარმაკოკინეტიკურ კველვებზე დაყრდნობით, ლაპატინიბის დოზის ტიტრაცია უნდა მოხდეს თანდათანობით 1.250 მგ/დღეში-დან 4.500 მგ/დღეში-მდე ტოლერანტულობაზე დაყრდნობით. ლაპატინიბის ამ დოზამ სავარაუდოდ ლაპატინიბის AUC მაჩვენებელი უნდა მიიყვანოს ინდუქტორების გარეშე აღწერილ დონემდე. თუმცა იმ პაციენტებში, რომლებიც CYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორებს იღებენ, არ არსებობს დოზის ამგვარი მოწესრიგების კლინიკური მონაცემები. თუ ძლიერი ინდუქტორის მიღება წყდება, დაახლოებით 2 კვირის შემდეგ ხდება ლაპატინიბის დოზის შემცირება სტანდარტულ დოზამდე. ლაპატინიბი აინჰიბირებს CYP3A4-ს და CYP2C8-ს ინ ვიტრო კლინიკურად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციებით. ლაპატინიბის თანადროულად მიღება ვიწრო თერაპიული ეფექტის მქონე საშუალებებთან, რომლებიც CYP3A4-ის ან CYP2C8-ის სუბსტრატებია, უნდა მოხდეს უსაფრთხოების ზომების გათვალისწინებით. ლაპატინიბი არის სატრანსპორტო ცილების Pgp და BCRP-ს სუბსტრატი. ამ პროტეინების ინჰიბიტორებმა და ინდუქტორებმა შეიძლება შეცვალონ ლაპატინიბის განაწილება და/ან ბიოშეღწევადობა. ლაპატინიბი აინჰიბირებს სატრანსპორტო ცილებს Pgp, BCRP-ს და OATP1B1-ს in vitro[/i]. ამ ეფექტის კლინიკური მნიშვნელობა შეფასებული არ არის. არ შეიძლება იმის გამორიცხვა, რომ ლაპატინიბი არ შეცვლის Pgp-ს (მაგ. დიგოქსინი), BჩღP-ს (მაგ. ტოპოტეკანი) და OATP1B1-ს (მაგ. როზუვასტატინი) სუბსტრატების ფარმაკოკინეტიკას. ლაპატინიბის კაპეციტაბინთან ან ტრასტუზუმაბთან ერთად მიღებისას მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა ამ აგენტების ან ლაპატინიბის და მათი მეტაბოლიტების ფარმაკოკინეტიკა. ლაპატინიბის ბიოშეღწევადობაზე გავლენას ახდენს საკვები. შენახვის პირობები და ვადა პრეპარატი ინახება არა უმეტეს 30C ტემპერატურაზე. ვარგისიანობის ვადა - 2 წელი.

აფთიაქიდან გაცემის პირობები: პრეპარატი გაიცემა ექიმის რეცეპტით.