ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ციტოკინები

ფარმაცევტული ფორმა:
ნეულასტიმის 6 მგ ხსნარი ინექციისათვის

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა:
6 მგ პეგფილგრასტიმი 0.6 მლ (10 მგ/მლ*) საინექციო ხსნარში მხოლოდ პროტეინის საფუძველზე. პოლიეთილენის გლიკოლის (PEG) წილის
გათვალისწინებით კონცენტრაცია შეადგენს 20 მგ/მლ. პეგფილგრასტიმის შემადგენლობაშია ფილგრასტიმი (ადამიანის G-CSF რეკომბინანტული მეთიონილი) 20 kDa N-ტერმინალის მეთიონინის დაბოლოებასთან კოვალენტურად შებოჭილ პოლიეთილენის გლიკოლის მოლეკულასთან (PEG) ერთად. ფილგრასტიმი იწარმოება რეკომბინანტული დნმ ტექნოლოგიის გამოყენებით E col-ში (K12).
შემავსებლები: ნატრიუმის აცეტატი*, სორბიტოლი, პოლისორბატი 20, საინექციო წყალი.
* ნატრიუმის აცეტატი ფორმირებულია კრისტალიზებული ძმარმჟავას ნატრიუმის ჰიდროქსიდთან ტიტრაციის შედეგად.

კლინიკური თავისებურებანი:
თერაპიული ჩვენებები
ნეიტროპენიის ხანგრძლივობის და ფებრილური ნეიტროპენიის სიხშირის შემცირება ავთვისებიანი პროცესის (გარდა ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემიის და მიელოდისპლასტიური სინდრომისა) გამო ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიული საშუალებებით ნამკურნალებ ავადმყოფებში.

დოზირება და გამოყენების მეთოდი:

ნეულასტიმის ერთი 6 მგ-იანი დოზა (ერთი ინექციისათვის გამზადებული ხსნარის შემცველი შპრიცი) ნაჩვენებია ყოველი ქიმიოთერაპიული ციკლისათვის, გამოიყენება კანქვეშა ინექციის სახით ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაახლოებით 24 საათში. არ ასებობს საკმარისი მონაცემები ნეულასტიმის ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში გამოყენების ჩვენების შესახებ. ნეულასტიმით მკურნალობის დაწყება უნდა მოხდეს ონკოლოგის ან ჰემატოლოგის ზედამხედველობით.

წინააღმდეგჩვენებები:
მომატებული მგრძნობელობა პეგფილგრასტიმის, ფილგრასტიმის, E. coli-ს დერივატი პროტეინების ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ.

განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები:
მწვავე ლეიკემიის მქონე ავადმყოფებში არ არის შესწავლილი ნეულასტიმის ეფექტურობა და უსაფრთხოება და არ უნდა იყოს გამოყენებული იმ ავადმყოფების შემთხვევაში, რომელთაც უტარდებათ მიელოსუპრესიული ქიმიოთერაპია. არ არის შესწავლილი ნეულასტიმის ეფექტურობა და უსაფრთხოება იმ ავადმყოფებში, რომელთაც უტარდებათ ქიმიოთერაპია დიდი დოზებით. ისეთი ფილტვისმიერი სიმპტომების აღმოცენება, როგორებიცაა ხველა, ცხელება და დისპნოე (თანხლებული ფილტვის ქსოვილის ინფილტრატის რადიოლოგიური ნიშნებით) და ფილტვების ფუნქციის დათრგუნვა ნეიტროფილების რაოდენობის მომატებასთან ერთად, შესაძლებელია მიუთითებდეს მოზრდილთა მწვავე რესპირატორულ დისტრეს სინდრომის (ARDS) დასაწყისზე. ასეთ შემთხვევაში ექიმის გადაწყვეტილებით ნეულასტიმის მკურნალობა უნდა შეწყდეს და ავადმყოფს ჩაუტარდეს შესაბამისი მკურნალობა.
გრანულოციტების კოლონო-მასტიმულირებელი ფაქტორების გამოყენების ფონზე აღწერილია ელენთის გასკდომის იზოლირებული შემთხვევები, რომელთაგან ზოგიერთი დასრულდა ფატალური გამოსავლით. ელენთის გასკდომის დიაგნოზი განიხილება იმ შემთხვევაში, როდესაც ავადმყოფი წარმოადგენს ჩივილებს ტკივილზე მუცლის მარცხენა ზედა ან მხრის არეში.
მხოლოდ ნეულასტიმით მკურნალობა არ გულისხმობს თრომბოციტოპენიის და ანემიის თავიდან აცილებას, ვინაიდან ნეულასტიმით მკურნალობის დროს რეკომენედებული მეთოდის მიხედვით გრძელდება მიელოსუპრესიული ქიმიოთერაპია. ნაჩვენებია თრომბოციტების რაოდენობის და ჰემატოკრიტის რეგულარული მონიტორინგის განხორციელება. ნეულასტიმი არ უნდა დაინიშნოს ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის დოზირების დადგენილი რეჟიმის შემთხვევაში დოზის მომატების მიზნით. გამოქვეყნებული ლიტერატურული მონაცემების მიხედვით, ლეიკოციტების რაოდენობის მომატება წარმოადგენს არასასურველ მაუწყებელ ფაქტორს ნამგლისებურუჯრედოვანი ანემიის მქონე ავადმყოფებში. ამიტომ, ექიმებმა ნამგლისებურუჯრედოვანი ანემიის მქონე ავადმყოფებში ნეულასტიმის დანიშვნისას ყურადღებით უნდა გაეცნონ ყველა სიფრთხილის ზომებს, მოახდინონ შესაბამისი კლინიკური პარამეტრების და ლაბორატორიული მაჩვენებლების მონიტორირება, გაითვალისწინონ ნეულასტიმით მკურნალობასა და ელენთის გადიდებასა და ვაზო-ოკულურ კრიზებს შორის არსებული შესაძლო კავშირი.
ნეულასტიმით მკურნალობის ფონზე შემთხვევათა 1%-ზე ნაკლებში შეინიშნება ლეიკოციტების რაოდენობა 100 X 109/ლ ან მეტი. არ არსებობს მონაცემები ლეიკოციტების აღნიშნულ რაოდენობასთან დაკავშირებული რაიმე გვერდითი მოვლენების შესახებ. ლეიკოციტების რაოდენობის ამგვარი მომატება გარდამავალ ხასიათს ატარებს, ჩვეულებრივ 24-48 საათის განმავლობაში შეინიშნება და შეესაბამება ნეულასტიმის ფარმაკოდინამიურ თვისებებს.
სათანადოდ არ არის შესწავლილი სისხლის წინამორბედი უჯრედების მობილიზების მიზნით ნეულასტიმის გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა ავადმყოფებსა ან ჯანმრთელ დონორებში.

ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები:
ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის მიმართ სწრაფად გამრავლებადი მიელოიდური ურედების პოტენციური მგრძნობელობის გამო, ნეულასტიმი უნდა დაინიშნოს ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის მიღებიდან დაახლოებით 24 საათის შემდეგ. კლინიკურ კვლევებში ნეულასტიმი უსაფრთხოდ იყო მიღებული ქიმიოთერაპიამდე 14 დღით ადრე.
ნეულასტიმის თანმხლები გამოყენება რომელიმე ქიმიოთერაპიულ საშუალებასთან ერთად ავადმყოფებში შესწავლილი არ არის. ცხოველის მოდელებში ნეულასტიმის და 5- ფტორურაცილის (5-FU) ან სხვა ანტიმეტაბოლიტების ერთდროული დანიშვნისას ნანახი იყო მიელოსუპრესიის გაძლიერება. კლინიკურ კვლევებში შესაძლებელი ურთიერთქმედება სხვა ჰემოპოეტურ ზრდის ფაქტორებთან არ ყოფილა კონკრეტული შესწავლის საგანი.
არ არის შესწავლილი პოტენციური ურთიერთქმედება ლითიუმთან, რომელიც ასევე ხელს უწყობს ნეიტროფილების გამოთავისუფლებას. არ არსებობს მონაცემები იმის შესახებ, რომ ამგვარი ურთიერთქმედება შესაძლებელია აღმოჩნდეს საზიანო. ნეულასტიმის უსაფრთხოება და ეფქტურობა არ არის შეფასებული ავადმყოფებში, რომლებიც იტარებენ გადავადებულ მიელოსუპრესიასთან დაკავშირებულ ქიმიოთერაპიას,
მაგ., ნიტროზურეაზით. განსაკუთრებული ურთიერთქმედებები ან მეტაბოლიზმის გამოკვლევები არ ჩატარებულა, თუმც, კლინიკურ კვლევებში არ იქნა ნაჩვენები ნეულასტიმის ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან.

ორსულობა და ლაქტაცია:
მონაცემები პეგფილგრასტიმის ორსულ ქალებში გამოყენების შესახებ არ არსებობს. ცხოველებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიურობა (იხ. ქვეთავი 5.3). პოტენციური რისკის შესახებ ადამიანებში ინფორმაცია არ არსებობს. ნეულასტიმი არ უნდა იყოს გამოყენებული ორსულობის დროს მკაფიო აუცილებლობის გარეშე.
ნეულასტიმის მეძუძურ ქალებში გამოყენების კლინიკური გამოცდილება არ არსებობს, ამიტომ ნეულასტიმი არ უნდა დაენიშნოთ მეძუძურ დედებს.

გავლენა ავტომანქანის მართვასა და სამანქანო დანადგარების გამოყენებაზე:
არცერთ ჩატარებულ კვლევაში არ შეფასებულა ნეულასტიმის გავლენა მანქანისა და სამანქანო დანადგარების გამოყენებაზე.

არასასურველი ეფექტები:
რანდომულ კლინიკურ კვლევებში ავთვისებიანი დაავადების მქონე ავადმყოფებში, რომლებიც იღებდნენ ნეულასტიმს ჩატარებული ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის შემდეგ, უმეტესი გვერდითი ეფექტები განპირობებული იყო ავთვისებიანი დაავადებით ან ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიით.
პრეპარატის კვლევასთან დაკავშირებული არასასურველი გვერდითი მოვლენებიდან ყველაზე ხშირად მოხსენებული იყო ძვლის ტკივილი (26%). როგორც წესი, ძვლის ტკივილის ხარისხი იყო საშუალოდან მძიმემდე, გარდამავალი და უმეტეს შემთხვევაში სტანდარტული ანალგეტიკებით კონტროლირებადი. ალერგიული ტიპის რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსია, გამონაყარი კანზე, ურტიკარია, ანგიოედემა, დისპნოე და ჰიპოტენზია, შეიმჩნევა მკურნალობის დასაწყის ან მოგვიანებით პერიოდში როგორც ნეულასტიმის, ასევე ფილგრასტიმის მიმართ. ზოგიერთ შემთხვევაში
სიმპტომები განიცდიან პროვოცირებულ რეციდივირებას, რაც სავარაუდოდ შემთხვევითობის გამო ხდება. პეგფილგრასტიმით მკურნალობის განმავლობაში მოხსენებულია ელენთის გასკდომის იზოლირებული შემთხვევების შესახებ. იმ ავადმყოფებში, რომლებიც იტარებენ ნეულასტიმით მკურნალობას ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპიის შემდეგ, აღინიშნება შარდმჟავას, ტუტე ფოსფატაზას და ლაქტატდეჰიდროგენაზას შემცველობის შექცევადი, მსუბუქი და ზომიერი მომატება, შემთხვევათა 7%, 10% და 20%-ში შესაბამისად, რაც არ უკავშირდება კლინიკურ გამოვლინებებს. გულისრევა აღენიშნა ჯანმრთელ მოხალისეთა 11%-ს და იმ ავადმყოფების < 1%, რომელთაც უტარდებოდათ ქიმიოთერაპია.
კლინიკურ კვლევებში ყველაზე ხშირი (> 10%) და ხშირი (> 1%, < 10%) აღმოცენებული არასასურველი გვერდითი მოვლენები იყო შემდეგი:

ფარმაკოდინამიკური თვისებები:
ადამიანის გრანულოციტების კოლონო-მასტიმულირებელი ფაქტორები (G-CSF) წარმოადგენს გლიკოპროტეინს, რომელიც არეგულირებს ნეიტროფილების წარმოქმნას და გამოთავისუფლებას ძვლის ტვინიდან. პეგფილგრასტიმი არის ადამიანის რეკომბინანტული გრანულოციტების კოლონო-მასტიმულირებელი ფაქტორის კოვალენტური კონიუგატი პოლიეთილენის გლიკოლის (PEG) 20 კდ ერთ მოლეკულასთან.
თირკმლის კლირენსის მცირე მაჩვენებლების გამო პეგფილგრასტიმი წარმოადგენს ფილგრასტიმის უფრო ხანგრძლივი მდგრადობის მქონე ფორმას. პეგფილგრასტიმს და ფილგრასტიმს გააჩნიათ მოქმედების იდენტური მექანიზმი, რომელიც განაპირობებს 24 საათის განმავლობაში ნეიტროფილების რაოდენობის გამოხატულ, ხოლო მონოციტების და/ან ლიმფოციტების რაოდენობის მცირე მომატებას პერიფერიულ სისხლში.
ფილგრასტიმის მსგავსად, პეგფილგრასტიმის მოქმედების შედეგად წარმოქმნილი ნეიტროფილები ხასიათდებიან ნორმალური ან მომატებული ფუნქციური თვისებებით, რაც ნაჩვენები იყო ქემოტაქსიური და ფაგოციტური ფუნქციის ტესტირებით. ისევე როგორც ჰემოპოეტური ზრდის სხვა ფაქტორებს, გრანულოციტების კოლონომასტიმულირებელ ფაქტორს (G-CSF) ინ ვიტრო აღმოაჩნდა ადამიანის ენდოთელიური უჯრედების მასტიმულირებელი თვისებები. G-CSF შეუძლია მიელოიდური უჯრედების, მათ შორის ავთვისებიანი უჯრედების ზრდის ხელშეწყობა ინ ვიტრო და მსგავსი გავლენა შესაძლოა ჰქონდეს ზოგიერთ არამიელოიდურ უჯრედზე ინ ვიტრო. ორ რანდომულ, ორმაგ ბრმა პივოტალურ კვლევაში ნეულასტიმის გამოყენებამ (ერთჯერადად ერთი ქიმიოთერაპიის ციკლის დროს) ავადმყოფებში, რომელთაც უტარდებოდათ მიელოსუპრესიული ქიმიოთერაპია დოქსორუბიცინით და დოქსეტაქსელით, აჩვენა ნეიტროპენიის ხანგრძლივობის და ფებრილური ნეიტროპენიის სიხშირის შემცირება, მსგავსად ყოველდღიურად მიღებული ფილგრასტიმისა (საშუალოდ 11 დღის განმავლობაში მიღებული). ზრდის ფაქტორების არ გამოყენების შემთხვევაში მე- 4 ხარისხის ნეიტროპენიის საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 5-7 დღეს და ფებრილური ნეიტროპენიის სიხშირე 30-40%-ს. ერთ-ერთი კვლევის მიხედვით, (n=157), პაციენტების იმ ჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ პეგფილგრასტიმის ფიქსირებულ დოზას 6 მგ, მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 1.8 დღეს, ხოლო ფილგრასტიმის ჯგუფში 1.6 დღეს (განსხვავება 0.23 დღე, 95% CI -0.15, 0.63). მთლიანად კვლევის განმავლობაში, პეგფილგრასტიმით ნამკურნალები პაციენტების ჯგუფში ფებრილური ნეიტროპენიის სიხშირე შეადგენდა 13%-ს, შედარებით ფილგრასტიმით ნამკურნალები პაციენტების ჯგუფთან, რომელშიც იგივე მაჩვენებელი შეადგენდა 20%-ს (განსხვავება 7%, 95% CI -19%, 5%). მეორე კვლევაში (n=310), სადაც პრეპარატის დოზის შერჩევა ხდებოდა წონის მიხედვით (100 მკგ/კგ), მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის საშუალო ხანგრძლივობა პეგფილგრასტიმის ჯგუფში შეადგენდა 1.7 დღეს, ხოლო ფილგრასტიმის ჯგუფში 1.8 დღეს (განსხვავება 0.03 დღე, 95% CI -0.36, 0.30). ფებრილური ნეიტროპენიის სიხშირე პეგფილგრასტიმით ნამკუნალები პაციენტების ჯგუფში შეადგენდა 9%-ს, შედარებით ფილგრასტიმით ნამკუნალები პაციენტების ჯგუფთან, რომელშიც იგივე მაჩვენებელი შეადგენდა 18%-ს (განსხვავება 9%, 95% CI ოფ -16.8%,-1.1%).

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები:
პეგფილგრასტიმის ერთჯერადი კანქვეშა ინექციის სახით შეყვანილი დოზის შემდეგ, შრატში პეგფილგრასტიმის პიკური კონცენტრაცია აღინიშნება 16-დან 120 საათამდე დოზის შეყვანის შემდეგ და პეგფილგრასტიმის კონცენტრაცია შრატში ნარჩუნდება მიელოსუპრესიული ქიმიოთერაპიის ფონზე აღმოცენებული ნეიტროპენიის არსებობის მთელი პერიოდის განმავლობაში. პეგფილგრასტიმის ელიმინაცია არ არის პირდაპირ დამოკიდებულებაში დოზასთან, პეგფილგრასტიმის კლირენსი შრატში მცირდება დოზის მომატებისას. ძირითადად, პეგფილგრასტიმის ელიმინაცია წარმოებს ნეიტროფილების რაოდენობაზე დამოკიდებული კლირენსით, რომლის გაჯერებულობაც აღინიშნება დიდი დოზების შემთხვევაში. კლირენსის თვითრეგულრების მექანიზმის გამო, პეგფილგრასტიმის კონცენტრაცია შრატში სწრაფად იკლებს ნეიტროფილების რაოდენობის აღდგენის დაწყებისთანავე.
პეგფილგრასტიმის შრატში საშუალო კონცენტრაციის და ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობის პროფილი პეგფილგრასტიმის ერთჯერადი 6 მგ ინექციის შემდეგ ავადმყოფებში, რომელთაც უტარდებოდათ ქიმიოთერაპია.
ნეიტროფილების რაოდენობაზე დამოკიდებული კლირენსის მექანიზმის გამო, საფიქრებელია, რომ პეგფილგრასტიმის ფარმაკოკინეტიკაზე არ ახდენს გავლენას თირკმლის ან ღვიძლის დაზიანება. არსებობს მცირე მონაცემები, რომლებიც მიუთითებენ, რომ პეგფილგრასტიმის ფარმაკოკინეტიკა ხანდაზმულ პაციენტებში (>65 წ.) მსგავსია იმ მონაცემებისა,რომლებიც არსებობს ზრდასრულებში.

პრეკლინიკური უსაფრთხოება:
კონვენციური კვლევების პრეკლინიკური მონაცემების მიხედვით, განმეორებითი დოზების ტოქსიურობის მოსალოდნელი ფარმაკოლოგიური მოქმედება გამოვლინდება ლეიკოციტების რაოდენობის მომატებით, ძვლის ტვინში მიელოიდური ჰიპერპლაზიით, ექსტრამედულარული ჰემატოპოეზით და ელენთის გადიდებით. არ აღნიშნულა გვერდითი ეფექტები კანქვეშ პეგფილგრასტიმით ნამკურნალები ორსული ვირთაგვების შთამომავლობაში, თუმცა ბოცვერებში კანქვეშ გაკეთებული პეგფილგრასტიმის მცირე დოზების ფონზე აღინიშნა ემბრიო/ფეტალური ტოქსიურობა. ვირთაგვებზე ჩატარებულ კვლევაში ნანახია, რომ პეგფილგრასტიმი გადის პეგფილგრასტიმიც კონცენტრაცია
ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა კვლევის დღეები ნეიტროფილების საშუალო აბსოლუტური რაოდენობა (უჯრედები X 109/ლ) პეგფილგრასტმის შრატში საშუალო კონცენტრაცია (ნგ/მლ) პლაცენტარულ ბარიერს. ადამიანებში ამ მონაცემების შესაბამისობის შესახებ ინფორმაცია უცნობია.

შეუთავსებლობა:
ნეულასტიმი შეუთავსებელია ნატრიუმის ქლორიდის ხსნართან.

მდგრადობა
მედიკამენტი არ უნდა იქნეს გამოყენებული შეფუთვაზე მითითებული ვადის გასვლის შემდეგ.

შენახვის განსაკუთრებული ზომები:
ინახება 2-8°C პირობებში (მაცივარში).
შესაძლებელია ნეულასტიმის ოთახის პირობებში შენახვა (არა უმეტეს 30°) არა უმეტეს 72 საათისა. თუკი ნეულასტიმი ინახებოდა ოთახის ტემპერატურის პირობებში 72 საათზე მეტი ხნის განმავლობაში, იგი უვარგისია გამოყენებისათვის.
არ გაყინოთ. გაყინვის ტემპერატურის პირობებში შემთხვევით, ერთჯერადად შენახული მედიკამენტი, არა უმეტეს 24 საათისა, არ ახდენს არასასურველ გავლენას ნეულასტიმის მდგრადობაზე.
შეინახეთ მუყაოს ყუთში, რათა მოარიდოთ მზის სხივების პირდაპირ ზემოქმედებას. გამოყენების, ტრანსპორტირების და განადგურების ინსტრუქციები ნეულასტიმის შპრიცი ინექციისათვის გამზადებული ხსნარით, ერთჯერადი გამოყენებისათვის.
ნეულასტიმი წარმოადგენს სტერილურ, მაგრამ არაკონსერვირებულ ხსნარს. ნეულასტიმის ხსნარის გამოყენების წინ, უნდა ინახოს მასში ხილული ნაწილაკების არსებობა. მხოლოდ სუფთა, უფერული ხსნარი შეიძლება გამოყენებული იყოს ინექციის
გასაკეთებლად. ზედმეტმა შენჯღრევამ შესაძლებელია გამოიწვიოს პეგფილგრასტიმის აგრეგირება და ბიოლოგიურად არააქტიური ფორმის წარმოქმნა. ნეულასტიმის შპრიცი ინექციისათვის გამზადებული ხსნარით ინექციის ჩატარებამდე ცოტა ხნით გააჩერეთ ოთახის ტემპერატურის პირობებში. ნებისმიერი გამოუყენებლი პროდუქტი ან დაბინძურებული მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი წესებისა და მოთხოვნების შესაბამისად.

შეფუთვა:
I ტიპის მინის შპრიცი ინექციისათვის გამზადებული 0.6 მლ ხსნარით და უჟანგავი ფოლადის ნემსით ერთჯერადი გამოყენებისათვის.

მედიკამენტი შეინახეთ ბავშვებისგან დაცულ ადგილას

დამზადებულია შვეიცარიაში შპს ჰოფმან-ლა როშის მიერ, ბაზელი

ნეულასტიმიღ იყიდება კირინ-ამგენის ლიცენზიით

ნეულასტიმიღ წარმოადგენს ამგენის სავაჭრო ნიშანს